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O Zika vírus no tratamento de tumores intracranianos em cães

Por Raquel Madi

O Zika vírus já é conhecido por causar a microcefalia em fetos humanos, quando expostos durante a gestação, através da destruição de células neuroprogenitoras (Caires-Júnior et al., 2018). Células com o mesmo fenótipo, as chamadas células-tronco tumorais, estão presentes nos tumores cerebrais e são as responsáveis por atribuir maior agressividade e pior prognóstico.

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Sendo assim, pesquisadores do Centro de Estudos sobre o Genoma Humano e Células-tronco, do Instituto de Biociência da Universidade de São Paulo, realizaram testes in vitro com o vírus em linhagens de tumores do Sistema Nervoso Central (SNC) (meduloblastoma, glioblastoma, ependimoma e tumor teratoide rabdóide) confirmando sua ação oncolítica.

O passo seguinte foi injetar essas células tumorais em camundongos Balb/C Nude (imunossuprimidos) e testar a terapia viral com o Zika. Os resultados foram impressionantes, tendo sido observada não só a redução do tamanho dos tumores como também sua remissão completa em um terço dos animais, inclusive metástases. O estudo foi publicado e capa da revista “Cancer Resarch” em 2018, gerando enorme repercussão e impacto no meio científico(Kaid et al., 2018).

Na Medicina Veterinária, as alternativas para o tratamento de grande parte dos tumores do SNC ainda são muito restritas, em razão do alto custo do procedimento, da dificuldade de acesso cirúrgico, principalmente para as neoplasias intra-axiais, entre outros fatores.

Atualmente, em nossa rotina, podemos contar com a Ressonância Magnética, um exame de diagnóstico por imagem avançado e considerado “padrão ouro” para a detecção de tumores do SNC.

Sendo assim, nós da equipe do Hospital Veterinário Granja Viana estabelecemos uma parceria com o projeto, oferecendo uma nova alternativa de tratamento, mesmo que em fase inicial, mas com grandes perspectivas de sucesso, aos donos de cães doentes. Deste modo iniciou-se um pequeno estudo clínico veterinário com o objetivo de confirmar a segurança e eficácia da terapia viral em uma segunda espécie (além dos camundongos), desta vez em cachorros com tumores espontâneos, a fim de viabilizar futuro uso em seres humanos (Kaid et al., 2020).

Imagem do tecido tumoral de cão da raça dachshund após o tratamento, obtida por imunofluorescência. O vírus zika (em vermelho) pode ser observado infectando as células malignas (núcleo em azul) nas bordas do tumor. – [Imagem: Carolini Kaid/CEGH-CEL]

Três cães foram inoculados com o Zika vírus em nosso estudo. A inoculação foi realizada via intratecal, no líquido cefalorraquidiano, na região da cisterna magna.

O primeiro cão, Pirata, um Pit bull macho de 13 anos de idade, que apresentava crises convulsivas e estado de estupor (pré coma). Ao exame de ressonância magnética observamos duas lesões encefálicas, uma cerebral, inespecífica, e outra compatível com meningioma na região do tronco encefálico.

No terceiro dia após a inoculação viral o cão pôde se alimentar sozinho e no décimo primeiro dia andou com apoio. Infelizmente o progresso não se perdurou e seu estado geral foi se agravando, principalmente pelo fato de permanecer muito tempo deitado.  Evoluiu para complicações respiratórias e a tutora optou por fazer a eutanásia, interrompendo o sofrimento do animal.

Imagem do tecido tumoral de cão da raça dachshund após o tratamento, obtida por imunofluorescência. O vírus zika (em vermelho) pode ser observado infectando as células malignas (núcleo em azul) nas bordas do tumor.

O segundo cão foi Matheus, um Boxer macho de 9 anos de idade, que foi encaminhado para o exame de ressonância magnética de crânio apresentando alteração do estado mental, crises convulsivas repetidas e incoordenação. Ao exame foi confirmada uma massa cerebral frontoparietal, um oligodendroglioma.

No quinto dia após a inoculação do Zika apresentou melhora significativa do seu estado mental e ao caminhar, sem convulsões. Aumentando cada vez mais seu grau de interação, no décimo primeiro dia já brincava e corria atrás da bolinha.

Matheus teve uma sobrevida de 150 dias, praticamente levando uma vida normal, quando voltou a piorar clinicamente, apresentando os mesmos sintomas iniciais de forma gradativa. Com 153 dias do início do tratamento, a eutanásia foi optada pelos tutores a fim de abreviar a sua dor. A redução da massa tumoral foi de 35,5% em estudo volumétrico.

Nosso terceiro paciente foi Nina, uma Dachshund de 12 anos, que também nos foi encaminhada para a realização do exame de ressonância magnética de crânio, apresentando andar compulsivo, fraqueza, alteração do estado mental, dor cervical e inabilidade para se alimentar. Ao exame foi constatada uma massa na região frontoparietal, um meningioma.

No oitavo dia após a inoculação apresentou melhora do seu estado mental, melhor postura e equilíbrio ao caminhar e já conseguia se alimentar sozinha. No vigésimo primeiro dia, possuía estado mental normal e sem dor cervical.

Nina teve uma sobrevida de aproximadamente 75 dias, também praticamente levando uma vida normal, quando, assim como Matheus, voltou a piorar clinicamente, apresentando os mesmos sintomas iniciais de forma gradativa. Com 80 dias do início do tratamento, a eutanásia também foi solicitada pelos tutores. A redução da massa tumoral foi de 37,92% em estudo volumétrico.

A piora clínica destes pacientes estava em sincronia com o aumento de volume das massas encefálicas, porém, as análises realizadas post-mortem evidenciaram não só sua ação oncolítica, sendo confirmada a presença de áreas de necrose tumoral, como também a de recrutamento do sistema imune, detectada através da análise do tecido peritumoral, composto por um agregado células inflamatórias (linfócitos T, macrófagos e monócitos) , sendo este o responsável por mimetizar o crescimento tumoral, evento chamado de “pseudoprogressão tumoral”. Nenhuma outra célula do cérebro demostrou estar infectada com o vírus. Análise histopatológica detalhada dos neurônios mostraram a presença do vírus apenas nas células neoplásicas, especificamente na borda do tumor, evidenciando a segurança da terapia oncolítica.

Outros pontos importantes foram o fato de não ter sido observado uma infecção sistêmica pelo Zika, ou seja, o vírus não causou nenhum efeito colateral além da sua ação antitumoral, e, assim como em seres humanos e camundongos, foi encontrado uma carga viral nos testículos dos machos, reafirmando que o vírus pode ser transmitido sexualmente.

Uma segunda fase do estudo clínico em cães será iniciada agora no ano de 2021, com um número maior de cães, para que possamos conhecer melhor a resposta de cada tumor e ajustarmos os protocolos de tratamento.

Referências bibliográficas:

Caires-Júnior, L. C., Goulart, E., Melo, U. S., Araujo, B. H. S., Alvizi, L., Soares-Schanoski, A., de Oliveira, D. F., Kobayashi, G. S., Griesi-Oliveira, K., Musso, C. M., Amaral, M. S., daSilva, L. F., Astray, R. M., Suárez-Patiño, S. F., Ventini, D. C., Gomes da Silva, S., Yamamoto, G. L., Ezquina, S., Naslavsky, M. S., … Zatz, M. (2018). Discordant congenital Zika syndrome twins show differential in vitro viral susceptibility of neural progenitor cells. Nature Communications, 9(1), 475. https://doi.org/10.1038/s41467-017-02790-9

Kaid, C., Azevedo dos Santos Madi, R., Astray, R., Goulart, E., Caires-Junior, L. C., Mitsugi, T. G., Ramos Moreno, A. C., Castro-Amarante, M. F., Pereira, L. R., Milazzotto Maldonado Porchia, B. F., Oliveira de Andrade, T., Landini, V., Sanches, D. S., Pires, C. G., Oliveira Tanioka, R. K., Pereira, M. C. L., Barbosa, I. N., Massoco, C. O., Carlos de Souza Ferreira, L., … Zatz, M. (2020). Safety, tumor reduction and clinical impact of Zika virus injection in dogs with advanced-stage brain tumors. Molecular Therapy. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.03.004

Kaid, C., Goulart, E., Caires-Júnior, L. C., Araujo, B. H. S., Soares-Schanoski, A., Siqueira Bueno, H. M., Silva, K. A. T., Astray, R. M., Assoni, A. F., Ribeiro Júnior, A. F., Ventini, D. C., Puglia, A. L. P., Gomes, R. P., Zatz, M., & Okamoto, O. K. (2018). Zika virus selectively kills aggressive human embryonal CNS tumor cells in vitro and in vivo. Cancer Research, canres.3201.2017. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-3201

Contatos

Para encaminhar pacientes que gostariam de participar do estudo, envie e-mail para: raquelmadi@gmail.com / carolini.kaid@usp.br

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M. V. Raquel A. S. Madi

– Ressonância Magnética – Hospital Veterinário Granja Viana

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